2021年8月24日，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所李斌課題組及合作團隊在國際著名期刊Nature Immunology 在線發表了題為“Insulin signaling establishes a developmental trajectory of adipose regulatory T cells”的研究論文。該研究發現胰島素信號直接調控Treg細胞脂肪組織適應性發育及其代謝調控功能。
 

人體組織如皮膚、肌肉、大腦和結腸等組織特異性Treg細胞發育及其生理病理功能與多種重大疾病臨床治療密切相關，也是近年來本領域研究熱點。單細胞測序發現部分外周組織Treg細胞染色質甲基化區域及其轉錄組與淋巴器官來源的Treg細胞有較大不同，表明外周組織Treg細胞存在組織適應性發育。同時，外周組織Treg細胞有著調節組織代謝、干細胞維持和促進傷口愈合等非經典作用，在多種疾病的治療中具有重要的臨床應用前景。

脂肪組織駐留調節性T（Regulatory T, Treg）細胞對維持機體免疫穩態和代謝平衡至關重要。脂肪組織微環境中，在抗原、IL-33、IFN-α、胰島素、雄性激素等多種生理信號刺激下，Treg細胞表達多種獨特的基因模塊，并呈現出組織適應性發育和功能多樣化。本研究利用單細胞ATAC測序以及可匹配的單細胞RNA和TCR測序追蹤Treg細胞組織適應性發育，鑒定出具有不同生理功能的CD73hi和ST2hi脂肪組織駐留Treg細胞亞群。此外，CD73hi和ST2hi脂肪組織駐留Treg細胞亞群共享部分TCR克隆，提示亞群間存在細胞狀態相互轉化（圖A）。
 

圖A 單細胞測序揭示肪組織駐留Treg細胞亞群

團隊進一步研究發現胰島素信號通過HIF-1α/Med23-PPAR-γ 軸線驅動CD73hi 向ST2hi脂肪Treg細胞亞群轉化。在Treg細胞中敲除胰島素受體（Insr）、Hif1α或Med23等基因將下調轉錄因子PPAR-γ 表達，并促進CD73hi脂肪Treg細胞亞群富集以及代謝產物腺苷的積累，從而改善機體胰島素敏感性并激活米色脂肪產生。ST2hi脂肪Treg細胞亞群分泌sST2蛋白，通過中和細胞因子IL-33抑制米色脂肪產生。此項工作建立了胰島素信號調控脂肪組織駐留Treg細胞的發育軌跡模型，揭示生理和病理環境中胰島素信號如何通過HIF-1α/Med23-PPAR-γ軸來調節脂肪Treg不同亞群間的動態變化和生理功能（圖B），客觀解釋了之前其他國際團隊以組織駐留Treg細胞整體作為研究對象時得出的相互矛盾性結果及疑惑。該發現為胰島素抵抗性糖尿病重癥患者臨床免疫治療提供了新思路新手段。
 

圖B 胰島素信號調控脂肪組織駐留Treg細胞的發育軌跡模型

上海市免疫學研究所博士后李揚揚和上海交通大學基礎醫學院博士后盧穎為該研究論文的共同第一作者，通訊作者為上海市免疫學研究所李斌研究員、上海交通大學基礎醫學院童雪梅研究員和復旦大學生命科學學院王綱教授。本研究受到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、上海市科學技術委員會科學基金、上海交通大學與香港中文大學合作研究計劃、余㵑學者計劃等項目資助，依托上海市免疫學研究所公共平臺、上海交通大學醫學院基礎醫學院公共技術平臺、上海交通大學醫學院動科部、賽業生物動科部等的技術支持，得到來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院、中國科學院上海巴斯德研究所、華中科技大學、上海中醫藥大學附屬光華醫院關節炎研究所、鄭州大學第一附屬醫院肝膽胰疾病及消化器官移植重點實驗室等單位的大力協助。特別致謝免疫所蘇冰教授、陳磊研究員及相關課題成員等在本研究中給予大力支持幫助的所有老師同學。
 

【通訊作者簡介】

李斌研究員是上海市免疫學研究所科研副所長&課題組長，二級研究員、余㵑學者、上海交大特聘教授、國家基金委免疫學杰青、上海市領軍人才、上海市優秀學科帶頭人，普米斯生物聯合創始人&科學委員會主席，姑蘇領軍人才；高探生物科學委員會主席；中國細胞生物學學會科學普及工作委員會主任委員&免疫細胞生物學分會副會長、歐美同學會上海生物醫藥分會會長；Science Bulletin副主編 (2018)、European Journal of Immunology執行委員會成員（2020）、Cellular & Molecular Immunology 編委 (2018)。

李斌研究員長期從事調節性T細胞相關基礎及臨床基礎研究，近年來在炎癥條件下Treg細胞功能穩定性及組織特異性Treg亞型分化，抗病毒廣譜宿主限制性因子翻譯后修飾及其相關酶類的活性調節等方面的研究取得了突出成績。2009年回國至今，相關研究成果在國際學術刊物如NATURE IMMUNOLOGY、IMMUNITY、GASTROENTEROLOGY、PNAS、NAT COMMS、J BIOL CHEM、J IMMUNOL、J VIROL、PLOS Pathogens 、EMBO Rep 等發表通訊及共同通訊作者文章60余篇。先后承擔國家自然科學基金杰出青年基金、重點項目（3項)、中美及中波國際合作項目、國家重點研發計劃子課題負責人等重大科研任務多項。

本文來自賽業生物(www.cyagen.com)