文獻解讀

阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一種常見的發生在老年人群中的中樞神經系統退行性疾病，其早期臨床表現主要以記憶障礙為主，例如：工作記憶受損，后期會逐漸發展為全面的認知功能衰退。

阿爾茨海默病病變部位集中在海馬和大腦皮層。在人類大腦中，海馬體被認為在解剖學上是對稱的，但在功能上存在不同(尤其是在與任務相關的活動中)。據報道，右海馬體控制空間信息處理，左海馬體負責言語語義表征。

研究表明，NMDA受體GluR 2亞基的不對稱分布，引起海馬回路的不對稱缺陷，在多種小鼠模型中均表現出損害空間工作記憶（spatial working memory, SWM）。關于CA3- CA1海馬體回路的不對稱性，使用光遺傳學技術進一步確定，LCA3對CA1的輸入比RCA3的輸入導致更大的長時程電位增強(LTP)。然而，海馬CA3神經元在工作記憶過程中，從左半球到右半球是否具有不對稱放電模式，以及側化是否受到上游腦區向CA3投射調節，目前尚不清楚。

空間工作記憶根據信息處理過程不同，可以將秒級水平的任務分解為編碼、檢索、選擇（sample，delay，choice）三個階段。海馬CA3在空間工作記憶的重要作用已成為共識，但是CA3在空間工作記憶的哪個階段起作用，以及CA3的單側化功能是否與調節SWM相關？基于以上問題，作者利用光纖記錄技術，實時記錄動物T迷宮延遲非匹配行為范式（delay-no-match-to-place）中神經元活動變化，發現小鼠CA3的神經元活動性，在空間工作記憶的編碼和檢索階段均有升高，而左側CA3神經元在選擇階段作出正確選擇時，顯示出更高的活動性。

針對SWM秒級水平的特點，作者使用光遺傳學方法，實時光控不同的信息處理階段，發現在選擇階段，抑制左側海馬CA3神經元活動，才表現出損壞小鼠的空間工作記憶。

除了T迷宮工作記憶任務范式，文章同樣應用了水迷宮(wDMTP)延遲配對任務。

 

此外，為了更精確區分工作記憶不同信息處理過程的行為差異，同時最大可能去除非任務模式行為影響，作者采用了觸屏操作性行為系統（Lafayette斯金納箱）的延遲非匹配 (DNMTL)任務范式，同時基于操作箱毫秒級別時間敏感性的優勢，結合高時空分辨率光遺傳技術，當LCA3或RCA3神經元受到光照抑制時，2秒的延遲模式并沒有顯示出任何顯著的差異；相反，只有當LCA3神經元受到抑制時（非RCA3神經元），延遲5s才會表現出任務成功率顯著降低。

該研究闡明了CA3在調控空間工作記憶中的關鍵作用，強調了MS-LCA3神經環路是單側化功能的重要支撐。

問題來了

 

01既然用傳統行為學得到了數據，為何還要使用斯金納箱？

1. 與穿梭箱，條件恐懼測試系統相比，斯金納箱擁有豐富多變的任務模式，特別有利于研究多個腦區的投射環路，任務模式可根據實驗需求自行設計，滿足多種行為學實驗要求，功能更加綜合。

2. 水迷宮、T/Y迷宮等產品主要是單一情景/空間的學習任務。斯金納箱可以對更為精細的功能行為進行評估，不同任務階段可以輸出多種指標；且箱體體積小，便于進行光遺傳&電生理等應用擴展。

 

02 斯金納箱為什么可得到更精細化的行為指標？

1. 斯金納箱采用模塊化搭配組件，根據實驗需求，可選擇不同刺激方式、獎賞方式、行為方式等。

2. 實驗模塊與動物行為直接關聯，軟件除了可以分析結果相關的實驗參數，并且可直接以事件為單位進行實驗記錄，所有參數都可以直接導出或者回溯分析。

3. 斯金納箱的事件記錄以毫秒（ms）為單位，所有行為觸發結果都可以在ms時間內檢測到并做出反饋。對于專注力、決策等研究具有顯著優勢。

Lafayette斯金納箱+RWD集成化光遺傳系統

神經環路解決方案同步來襲