【MIT新案例】七步反應、不需分離、全連續合成利奈唑胺
輝瑞公司原創，商品名為斯沃的利奈唑胺，是惡唑烷酮類抗生素。斯沃2000年獲得美國FDA批準。目前該藥國內的仿制藥制劑主要來自以下公司：江蘇豪森、江蘇正大豐海、浙江醫藥、正大天晴、四川美大康佳樂藥業。
從現有的文獻可以看出，合成利奈唑胺的步驟至少有7步，有的合成路線包含有基團的保護和脫保護工藝。從起始原料到終產物需要60小時以上，整體工藝需要的時間長，操作繁瑣，效率較低。
下面就讓我們一起來欣賞這篇佳作。有興趣的朋友可以下載全文閱讀DOI：10.1002 / anie. 201901814。
作者通過經典的逆合成分析策略將利奈唑胺合成路線分解出了6個化合物（圖1）。
圖3: 七步合成利奈唑胺
實驗總結：
從現有的文獻可以看出，合成利奈唑胺的步驟至少有7步，有的合成路線包含有基團的保護和脫保護工藝。從起始原料到終產物需要60小時以上，整體工藝需要的時間長，操作繁瑣，效率較低。
下面就讓我們一起來欣賞這篇佳作。有興趣的朋友可以下載全文閱讀DOI：10.1002 / anie. 201901814。
圖1：逆合成分析策略
作者通過經典的逆合成分析策略將利奈唑胺合成路線分解出了6個化合物（圖1）。
從最初的起始物料出發，研究整個合成路線。首先，作者從合成化合物7出發，通過Ritter反應，一步制備酰胺物7。
在制備過程中，并非一帆風順，在使用BF3·C2H5OC2H5過程中，反應監測到了大量的副產物，主產物收率較低，在這樣的情況下，作者仔細地研究了反應的機理，并嘗試將BF3·C2H5OC2H5替換成C8H18BF3O，最終以90%的收率得到化合物7（圖2）。
圖2：連續流工藝中化合物7的路線優化
在合成化合物7的基礎之上，作者對每一步開始連續流工藝研究。最終，作者完美地將反應和淬滅結合在連續流工藝中，中間沒有分離提純步驟，從起始物料直接合成API-利奈唑胺（圖3）。
圖3: 七步合成利奈唑胺最后，作者對產品提純，以73%的總收率得到最終產品，通量大概是816mg/h。整體反應時間從釜式的60小時縮短到27分鐘。作者通過計算，覺得該工藝具有潛在的工業化應用前景。
實驗總結：
此文獻的發表表明全連續流工藝在原料藥合成上具有很好的應用價值。利用連續流技術合成出的利奈唑胺要想真正工業化還有很多研究工作去做，但這篇文獻為連續流技術制備原料藥帶來了更多的希望，也為研究人員帶來研究的動力。
標簽：
康寧
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