多肽合成藥物在不同的環(huán)境中可以被酸、堿、蛋白酶催化或被金屬離子催化水解。例如，在25℃的溫度下，二肽甘氨酰甘氨酸在1 mol /LNaOH中水解的半衰期約為2天，在1 mol /L鹽酸中水解的半衰期則為150天。而難活化的肽鍵在鈀和銅配合物的催化下能迅速裂解。過去非催化肽鍵水解并未得到較多關(guān)注，直到1988年Kahne和Still用C標記了甘氨酸并使其結(jié)合在肽C－末端，在中性pH值范圍內(nèi)和25℃的溫度下能監(jiān)測到釋放少量的甘氨酸，它的水解速率為3 ×10－ 9s－ 1，從而推算得出它的半衰期為7年。

　　1) pH因素

　　多肽合成藥物在酸性和堿性條件下易水解，在中性條件下水解速率最低。Kahne和Still用C標記了一個四肽的C －末端甘氨酸，在pH值為0到14的范圍內(nèi)和25℃的溫度下，測定多肽合成的水解情況，并繪制出了水解速率和pH值的曲線關(guān)系。其中:在pH = 7時多肽的水解速率為3× 10－ 9s－ 1，從而推算得出它的半衰期為7年。

　　2) 溫度因素

　　多肽合成藥物在高溫下的水解速率明顯快于室溫下的水解速率。兩者相差較大，一般相差在10³～105倍。Kahne和Still用C標記了一個四肽，測定該四肽在熱冷不同樹脂下的水解情況。可以看到，盡管隨著時間的推移熱樹脂的水解始終大于冷樹脂水解，但在1 500 min后保持相對平衡。Ｒadzicka等檢測了5種二肽在150℃和25℃下的水解速率，發(fā)現(xiàn)150℃下的水解速率約為25℃下的105倍。

　　3) 酶催化因素

　　多肽藥物不同位置的肽鍵需要采用不同的酶和不同的溫度進行水解，而且不同位置的水解速率也不相同。Ｒadzicka等根據(jù)前人檢測的C － 端 肽 鍵( 如AcGG) 與 羧 肽 酶B( 23℃)、內(nèi)部肽鍵( 如AcGGNHMe) 與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶( 37℃)、二肽鍵( 如GG) 與腹水瘤二肽酶( 40℃)3個位置肽鍵的水解速率以及半衰期。再加上檢測3類肽鍵在無酶催化條件下的反應(yīng)速率與酶催化后的水解速率，最終得出結(jié)論:羧肽酶B是這3類酶中催化能力最強的酶。