多肽合成的化學合成根據(jù)是否使用固相載體分為液相合成和固相合成兩種方法。

1 多肽藥物的液相合成: 多肽的液相合成主要在液體中進行，故稱之為液相合成法，有逐步合成和片段組合兩種策略。逐步合成簡潔迅速，用于各種生物活性多肽片段的合成; 片段組合法為多肽合成提供了最有前途的路線，并已成功地合成了多種具有生物活性的多肽，其最大特點是易于純制。

對于由較少氨基酸組成的多肽，采用液相合成法方便快速，純度高，且能夠大量合成。孫永強等以Fmoc為側(cè)鏈氨基酸保護基團，逐步縮合合成了十肽曲普瑞林，并且合成的曲普瑞林具有較高的收率。功能化離子液體為載體液相合成技術在多肽合成反應中體現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢: 反應的選擇性、速度和收率得到了顯著的提高，反應后處理方便，離子液體可回收使用等。徐中義等以功能化離子液體為載體成功地合成了ＲGD三肽，并且目標化合物不需要進一步的色譜純化，產(chǎn)率為84%。此外研究還發(fā)現(xiàn)，一些氨基酸經(jīng)過抗酸性和易于裂解的疏水基團修飾后，通過液相合成的多肽類藥物更容易純化和制備。Okada等以芐醇類疏水基團作為輔助支持物引入多肽的液相合成當中，并且成功地合成了克級的亮丙瑞林，比伐蘆定，胃促生長素等多肽類藥物。同樣利用疏水標記輔助液相合成技術成功地合成了生長激素抑制肽-----生長抑素。

2 多肽藥物的固相合成: 固相合成法是將氨基酸的C末端固定在不溶性樹脂上，然后在此樹脂上依次縮合氨基酸，延長肽鏈的多肽合成方法。自1963年Merrifield發(fā)展成功了固相合成法多肽合成以來，經(jīng)過不斷的改進和完善，到今天固相法已成為多肽和蛋白質(zhì)合成中的一個常用技術，表現(xiàn)出了經(jīng)典液相合成法無法比擬的優(yōu)點。其中a－氨基用Boc( 叔丁氧羰基) 保護的稱為Boc固相合成法，a－氨基用Fmoc( 9－芴甲氧羰基) 保護的稱為Fmoc固相合成法。

現(xiàn)如今固相合成法已經(jīng)廣泛應用到多肽合成的各個領域中，對于＜30個氨基酸的多肽一般首選固相合成法。石衛(wèi)華等應用Fmoc固相合成法，以ＲinkAmide－AMＲesin為載體，DIC/ HOBt 或DIC/HOAt 為縮合劑，采用制備型反相高效液相色譜法進行純化，結(jié)果合成了純度高達99%，總收率為62%的西曲瑞克精肽。Dixon等通過固相合成法合成了一種結(jié)構(gòu)為環(huán)五肽的幾丁質(zhì)酶抑制劑-----argifin，該合成方法的特點是在argifin成環(huán)之前，一個受保護的門冬氨酸( Asp) 首先與固相支持物相連接，然后通過Fmoc固相合成法形成一條線性肽鏈，參與該多肽合成。Afonso等將硼酸基團引入到側(cè)鏈保護基團中，并聯(lián)合應用微波輔助Suzuki －Miyaura相互作用形成環(huán)肽，成功地合成了一種聯(lián)芳環(huán)肽類藥物，該聯(lián)芳環(huán)肽類藥物的特點是第3位的氨基酸被取代為3－芳基酪氨酸，以便能夠簡明和高效的固相合成。

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