我國(guó)是肝病大國(guó)，據(jù)疾病預(yù)防控制中心統(tǒng)計(jì)，目前中國(guó)有約9000萬(wàn)乙肝病毒感染者，其中約2000萬(wàn)乙肝患者。除病毒性肝炎，脂肪肝、肝硬化等慢性肝病也較為普遍。大部分患者,其肝臟內(nèi)長(zhǎng)期有炎癥存在,往往會(huì)伴隨著肝纖維化。

所謂肝纖維化，是指由各種致病因子導(dǎo)致的肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，是慢性肝病發(fā)展中的一個(gè)病理過(guò)程，輕度的肝纖維化沒(méi)有任何臨床癥狀，但如果損傷因素長(zhǎng)期不能清除，纖維化就會(huì)發(fā)展成肝硬化，嚴(yán)重影響人們的身體健康。

為更好針對(duì)肝纖維化進(jìn)行預(yù)防治療，搞清其發(fā)生機(jī)制一直是肝病研究的一大熱點(diǎn)。

2019年8月29日，南方醫(yī)科大學(xué)周偉杰團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上在線發(fā)表了題為“LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis”的肝纖維化相關(guān)研究論文，其中所使用的Lect2-Cre小鼠由南模生物提供！

該研究揭示了LECT2-Tie1信號(hào)通路在肝纖維化進(jìn)程中的調(diào)控機(jī)制，明確了肝血竇毛細(xì)血管化將促肝纖維化，而門(mén)脈血管新生則會(huì)抑制肝纖維化，同時(shí)提出臨床上血清中LECT2水平可以作為肝纖維化的潛在診療標(biāo)志物。

Fig.1 LECT2在肝硬化患者中的臨床意義

研究人員首先發(fā)現(xiàn)，臨床上肝硬化病人外周血中LECT2蛋白上調(diào)，且血清LECT2水平與肝纖維化肝硬化臨床分級(jí)高度相關(guān)(Fig.1)，因此作者推斷血清中LECT2水平有作為肝硬化生物標(biāo)志物的潛力。

Fig.2 LECT2蛋白的細(xì)胞來(lái)源

接著，作者利用Lect2-Cre/Rosa26-Tomato小鼠模型進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明LECT2蛋白主要存在于肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，在肝星狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中不表達(dá)(Fig.2)。

Fig.3 LECT2促進(jìn)肝纖維化

為了探究Lect2基因在肝纖維化過(guò)程中的重要作用，作者構(gòu)建了CCL4誘導(dǎo)的肝纖維化模型。作者發(fā)現(xiàn)在正常的小鼠中，LECT2蛋白的含量很低，在肝纖維化模型小鼠中LECT2蛋白升高，且主要集中在肝損傷部位。

接著，作者結(jié)合過(guò)表達(dá)或者敲除小鼠模型以及多種纖維化小鼠模型發(fā)現(xiàn)，LECT2蛋白水平與肝纖維化水平出現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，即LECT2過(guò)表達(dá)小鼠肝纖維化加重，Lect2基因敲除小鼠肝纖維化病情減輕(Fig.3)。

研究者進(jìn)一步探究LECR2調(diào)控肝纖維的過(guò)程及分子機(jī)制。以前的研究表明，肝纖維化的發(fā)生發(fā)展與血管系統(tǒng)密切相關(guān)，肝纖維化常常伴隨血管新生，而血管新生又會(huì)加重肝纖維化。

Fig.4 LECT2和Tie1的直接相互作用

作者通過(guò)研究基因功能及蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，LECT2作為一種白細(xì)胞衍生的趨化因子，能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞Tie1受體直接結(jié)合(Fig.4)。

Fig.5 LECT2和Tie1結(jié)合導(dǎo)致下游信號(hào)通路激活的模式圖

LECT2在與Tie1結(jié)合后，促進(jìn)Tie1/Tie2異源二聚體解離，從而導(dǎo)致Tie2/Tie2同源二聚體增多，磷酸化增強(qiáng)，進(jìn)而激活下游MAPK/PPAR/MMP/VE-cadherin信號(hào)通路，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管形成及肝纖維化進(jìn)程(Fig.5)。

Fig.6 AAV9-LECT2-shRNA減少肝纖維化

最后作者通過(guò)體內(nèi)研究表明，LECT2過(guò)表達(dá)抑制門(mén)靜脈血管生成，促進(jìn)血竇毛細(xì)血管化，并促進(jìn)纖維化，而這些變化在Lect2-KO小鼠中均被逆轉(zhuǎn)。用腺相關(guān)病毒敲低Lect2基因的表達(dá)能顯著降低肝纖維化，且LECT2的表達(dá)與晚期人肝纖維化分期相關(guān)(Fig.6)。

綜上所述，本研究為孤兒受體Tie1找到了功能配體，并闡述了LECT2 /Tie1信號(hào)傳導(dǎo)在肝纖維化發(fā)病機(jī)制中的重要作用及其潛在的機(jī)制。更為重要的是，該研究提出LECT2不僅可以作為新的肝纖維化肝硬化血液診斷分子標(biāo)志物，而且還可以作為肝纖維化肝硬化干預(yù)的治療靶標(biāo)，為肝纖維化肝硬化病人的治療帶來(lái)了福音！